葉酸（Folate）缺乏的閾值、病因及臨床證候

葉酸（Folate）是一種水溶性維生素B的總稱，天然存在于綠葉蔬菜、豆類、蛋黃、肝臟和一些柑橘類水果中，是正常細(xì)胞生長(zhǎng)和復(fù)制所必需的。葉酸（Folic acid）是這種維生素的合成形式，通常用于添加到葉酸強(qiáng)化食品中。天然葉酸（Folate）的生物利用度低于葉酸（Folic acid）。葉酸和維生素B12缺乏被認(rèn)為是大細(xì)胞性貧血最常見(jiàn)的原因。此外，葉酸水平低還與其他負(fù)面健康結(jié)果有關(guān)。例如，母體葉酸水平不足與胎盤(pán)早脫、先兆子癇、自然流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重以及嚴(yán)重的腦和脊柱先天性異常（神經(jīng)管缺陷NTD）有關(guān)。

多種因素影響葉酸狀態(tài)，包括遺傳，如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）677C→T基因多態(tài)性；生理狀況（如年齡、妊娠、哺乳期）；生物因素（如維生素B6和B12共存狀態(tài)，同型半胱氨酸水平）；以及合并癥（例如瘧疾）、飲食中葉酸來(lái)源有限和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下等背景因素。

1.葉酸缺乏閾值

據(jù)
《Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations》
《Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations》
所述，1968年首次提出了使用血清或紅細(xì)胞葉酸濃度來(lái)評(píng)估所有年齡組葉酸狀態(tài)的臨界值(見(jiàn)表1)，盡管人們承認(rèn)葉酸濃度與巨幼細(xì)胞貧血之間的相關(guān)性并不總是很強(qiáng)，但還是將指示缺乏癥的葉酸值定為基于更容易出現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血的濃度。

表1 用大細(xì)胞貧血作為血液學(xué)指標(biāo)，測(cè)定各年齡組血清和紅細(xì)胞中葉酸濃度的葉酸狀態(tài)

a.葉酸1 ng/mL = 2.265 nmol/L；b.干酪乳桿菌檢測(cè)。

2005年，根據(jù)代謝指標(biāo)對(duì)葉酸缺乏臨界值進(jìn)行了修訂(見(jiàn)表2)。臨界值定義為葉酸濃度低于此值同型半胱氨酸濃度開(kāi)始上升。

表2 用同型半胱氨酸濃度作為代謝指標(biāo)，確定所有年齡組葉酸缺乏癥的臨界值

c.這些臨界值基于美國(guó)30歲及以上男性和女性的數(shù)據(jù)（源自美國(guó)NHANES III數(shù)據(jù)庫(kù)）。
d.放射免疫法測(cè)定。在該數(shù)據(jù)集中，需要調(diào)整放射免疫測(cè)定法獲得的測(cè)量結(jié)果，使其與微生物測(cè)定法具有可比性。

2015年，制定了確定育齡婦女預(yù)防NTD的最佳葉酸水平的指南(見(jiàn)表3)。在這一組研究中，在人群水平上，紅細(xì)胞葉酸濃度應(yīng)高于400 ng/mL (906 nmol/L)，可以實(shí)現(xiàn)最大程度地減少NTD。同樣的閾值也可用作人口水平上育齡婦女葉酸不足的指標(biāo)。

表3 在人口水平上預(yù)防育齡婦女神經(jīng)管缺陷影響妊娠的紅細(xì)胞葉酸濃度

e.低葉酸并不是引發(fā)NTD的唯一原因，所以這些閾值不應(yīng)在個(gè)體水平上用于確定神經(jīng)管缺陷影響妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。在人口水平上，不推薦血清葉酸閾值用于預(yù)防育齡婦女神經(jīng)管缺陷。

2.葉酸缺乏臨床表現(xiàn)

巨幼細(xì)胞貧血是葉酸缺乏者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，由于血細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙、細(xì)胞核發(fā)育停滯，而細(xì)胞質(zhì)繼續(xù)發(fā)育成熟，細(xì)胞核、質(zhì)發(fā)育不平衡，形成體積較正常細(xì)胞偏大的巨幼細(xì)胞。巨幼細(xì)胞貧血表現(xiàn)可分為以下四個(gè)階段：

第一階段：早期負(fù)平衡，表現(xiàn)為血清葉酸降低，體內(nèi)葉酸貯備不受影響，紅細(xì)胞葉酸正常。

第二階段：機(jī)體儲(chǔ)存葉酸減少，表現(xiàn)為血清和紅細(xì)胞葉酸均減少。

第三階段：葉酸缺乏性紅細(xì)胞生成，表現(xiàn)為DNA合成不足；在體外能以葉酸糾正脫氧尿嘧啶抑制試驗(yàn)異常的結(jié)果；粒細(xì)胞核碎片過(guò)多。

第四階段：臨床表現(xiàn)為巨幼紅細(xì)胞癥，平均紅細(xì)胞體積（MCV）上升，貧血。半數(shù)以上的葉酸缺乏者未達(dá)到貧血階段，如篩選試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)則易漏診。葉酸缺乏可在貧血出現(xiàn)前幾個(gè)月就已存在。

3.病因及臨床證候

3.1遺傳性綜合征

葉酸代謝對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要。FRα和PCFT在脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞中高表達(dá)（PCFT可能介導(dǎo)葉酸從內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)）。因此，F(xiàn)Rα和PCFT的功能密切相關(guān)，這些受體中的任何一個(gè)失活都會(huì)導(dǎo)致液體中葉酸濃度低。

3.1.1 腦葉酸缺乏癥（CFD）

由FRα基因的功能缺失突變引起CFD。在這種情況下，腸道葉酸吸收不會(huì)受損。血清5-MTHF濃度在正常范圍內(nèi)，造血功能未受影響。腦脊液中5甲基四氫葉酸（5-MTHF）減少，出生后幾年內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)體征。CFD也可能是由于阻斷FRα自身抗體的產(chǎn)生而產(chǎn)生的，這種抗體表現(xiàn)為自閉癥譜系障礙在用葉酸治療過(guò)程中消退。在一些FRα自身抗體陽(yáng)性的緊張性精神分裂癥患者中，由于服用葉酸，幻聽(tīng)會(huì)消退。

3.1.2 遺傳性葉酸吸收不良（HFM）

由于PCFR基因突變喪失功能，導(dǎo)致腸道葉酸吸收受損，轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)不足。即使腸外葉酸供應(yīng)也不能補(bǔ)償其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)?；加蠬FM的嬰兒可能出生時(shí)就有足夠的葉酸儲(chǔ)備，但由于無(wú)法從母乳或配方奶粉中吸收葉酸，導(dǎo)致葉酸缺乏。血清葉酸水平低，對(duì)口服葉酸無(wú)反應(yīng)，腦脊液葉酸濃度降低（即使在校正血清葉酸濃度后也沒(méi)有改變），可證實(shí)HFM的診斷。新生兒應(yīng)考慮神經(jīng)病理學(xué)家族史(如癲癇發(fā)作)。分子基因檢測(cè)鑒定SLC46A1基因的雙等位致病變異。

CFD和HFM須與維生素B12缺乏、飲食中葉酸不足、與葉酸吸收不良相關(guān)的腸道疾病、骨髓增生性疾病、x連鎖的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷、甲硫氨酸合成酶缺乏和罕見(jiàn)的線粒體疾病相鑒別。早期大劑量口服或靜脈注射5-甲酰基四氫葉酸(亞葉酸)可消除CFD和HFM的表現(xiàn)。

3.2 MTHFR缺失

在常見(jiàn)的遺傳多態(tài)性C677T中，MTHFR活性降低。MTHFR基因的CT變異，增加低葉酸狀態(tài)和高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。MTHFR TT基因型在某些人群中患病率高達(dá)15-20%，薈萃分析證實(shí)其與血清葉酸降低、同型半胱氨酸升高以及對(duì)短期葉酸補(bǔ)充缺乏反應(yīng)有關(guān)。TT基因型患者血栓栓塞和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)升高。MTHFR基因C677T多態(tài)性似乎增加了神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，但也可能受到MTHFR基因多態(tài)性A1298C和蛋氨酸合成酶還原酶基因多態(tài)性A66G的影響。A1298C基因型的純合子整體DNA甲基化水平較高。

3.3 后天性葉酸缺乏癥

獲得性葉酸缺乏的最重要原因是攝入量減少、長(zhǎng)期飲酒、影響近端小腸的疾?。纳x(chóng)感染、乳糜瀉、克羅恩病等）、妊娠期需求增加、慢性溶血、青春期劇烈生長(zhǎng)和濕疹。乙醇對(duì)線粒體的毒性直接影響生物甲基化反應(yīng)，抑制S-腺苷甲硫氨酸（主要的甲基供體）的合成。乙醇抑制RFC和PCFT的表達(dá)，以及腸道和腎臟葉酸的吸收，減少葉酸肝臟儲(chǔ)存量。入院的慢性酗酒者中約80%血清葉酸水平低，44%屬于嚴(yán)重缺乏。

4.葉酸缺乏風(fēng)險(xiǎn)

4.1 大細(xì)胞性貧血、粘膜炎、不孕癥、肌肉無(wú)力

葉酸缺乏主要影響活躍的增殖組織——骨髓，并發(fā)大細(xì)胞性貧血、粘膜潰瘍、男性不育。肌肉無(wú)力和行走困難也是葉酸缺乏的典型特征。葉酸缺乏最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是大細(xì)胞性貧血。由于缺乏葉酸，骨髓中幼紅細(xì)胞分裂增殖速度減慢，停留在巨幼紅細(xì)胞階段而成熟受阻，細(xì)胞體積增大，核內(nèi)染色質(zhì)疏松。骨髓中大的、不成熟的紅細(xì)胞增多。同時(shí)血紅蛋白合成減少，形成大細(xì)胞性貧血。

4.2 心血管病

當(dāng)體內(nèi)葉酸缺乏時(shí)，5-甲基四氫葉酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)障礙，同型半胱氨酸堆積，形成高同型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，每天補(bǔ)充0.5-5.0mg葉酸可使血清同型半胱氨酸水平降低約四分之一，缺血性心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)分別降低11%和19%。

4.3 神經(jīng)問(wèn)題

葉酸對(duì)早期神經(jīng)發(fā)育是必需的，孕婦葉酸缺乏可能會(huì)引起胎兒神經(jīng)管畸形。育齡婦女每天補(bǔ)充葉酸，可以降低神經(jīng)管缺陷（主要是脊柱裂）的風(fēng)險(xiǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)主要受脈絡(luò)膜叢的調(diào)控。血清5-MTHF被FRα攝取，而位于脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜上的RCF參與其向膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺乏甲基化最為敏感。低甲基化和異常的膜流動(dòng)性影響血清素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能以及多巴胺受體的結(jié)構(gòu)。葉酸缺乏癥典型的高同型半胱氨酸血癥也可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這可能是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和谷氨酸能受體過(guò)度激活導(dǎo)致的缺血機(jī)制和突觸功能障礙，從而導(dǎo)致興奮毒性。

4.4 癌癥

葉酸水平低下可降低基因組DNA甲基化水平，并導(dǎo)致特定基因位點(diǎn)過(guò)度甲基化，葉酸不足干擾DNA甲基化促進(jìn)腫瘤生成。一些臨床研究數(shù)據(jù)表明，葉酸補(bǔ)充可能會(huì)降低粘膜癌前病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。在2型糖尿病（T2DM）中，高血糖和低葉酸普遍存在，高糖在葉酸缺失條件下具有遺傳毒性，而在葉酸補(bǔ)充條件下不表現(xiàn)出遺傳毒性，這表明葉酸水平的控制在預(yù)防糖尿病胃腸道腫瘤的重要性。

參考文獻(xiàn)

[1] WHO.Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations[EB/OL].(2015).[1] WHO.Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations[EB/OL].(2015).
[2] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.[2] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.

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