阿爾茲海默?。ˋD）最新藥物研發(fā)、醫(yī)療配置及醫(yī)?，F(xiàn)狀
阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的退行性神經(jīng)疾病。隨著我國人口老齡化的日益加劇，AD及其他認知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升，已成為嚴重危害人民群眾健康和影響社會可持續(xù)發(fā)展的重大疾病之一。近年來我國三級認知中心建設初見成效，但仍存在診斷延遲、診療資源不足、認知障礙疾病專家人才隊伍短缺等問題；改善AD患者的生活質(zhì)量，減輕AD家庭及社會負擔，不僅需要醫(yī)務人員的努力，更需要整個社會的關(guān)注與支持。
1.AD藥物研發(fā)
2.1疾病假說
AD的發(fā)病機理尚未完全明確，基于多年的研究，相關(guān)的假說包括：β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）級聯(lián)假說、Tau蛋白過度磷酸化假說、膽堿能假說、神經(jīng)炎癥假說、氧化應激假說及遺傳相關(guān)假說等，其中Aβ級聯(lián)假說在藥物研發(fā)中一直處于較為重要的地位。
根據(jù)Aβ級聯(lián)假說，淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein, APP）產(chǎn)生后，通過非淀粉樣蛋白途徑和淀粉樣蛋白途徑被淀粉酶分解。生理狀態(tài)下，非淀粉樣蛋白途徑占主導，而在AD病理狀態(tài)下，APP被β-分泌酶（β-secretase , BACE）和γ-分泌酶（γ-secretase）連續(xù)切割生成Aβ，Aβ聚集形成淀粉樣斑塊，對大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生多種影響，包括神經(jīng)炎癥、突觸丟失和血管病變等。另外，有研究表明，Aβ通過刺激Tau過度磷酸化和其他途徑直接促進Tau病理發(fā)展。[1][4]
圖1.?淀粉樣前體蛋白（APP）生成Aβ過程
2.2藥物臨床研發(fā)思路
AD大致可包括臨床前AD/認知未受損AD階段、AD癡呆階段，以及介于兩者之間的中間階段。既往的AD治療藥物臨床試驗主要針對已表現(xiàn)出典型癡呆癥狀的階段，目前認為AD具有漫長的癥狀前階段，在癥狀發(fā)生前10-20年就可出現(xiàn)AD特征性的神經(jīng)病理學改變，故可能有機會在AD疾病過程的早期進行干預。[1]
圖2.藥物研發(fā)方向與假說（圖片來源于藥智網(wǎng)）
2.3主要治療目標
1）癥狀治療：不改變疾病總體病程的治療效應，可包括認知和日常功能等維度的治療效應。
2）延緩疾病進展：延緩或阻止癥狀進展，并具有延緩神經(jīng)病理學過程的證據(jù)。
3）疾病預防：在臨床前階段通過干預可能的致病機制來預防癥狀發(fā)生。[1]
2.4研究人群
1）常染色體顯性AD
常染色體顯性AD是由幾種已知的淀粉樣蛋白基因相關(guān)突變（如PSEN1、PSEN2、APP等）導致的，所占比例不足1%。常染色體顯性AD是開發(fā)新藥以及驗證評價工具的重要模型。
2）散發(fā)性AD
散發(fā)性AD為常見的AD類型，約占99%。散發(fā)性AD是一種高度復雜的多因素疾病，其病理過程在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)十年開始，但該神經(jīng)病理變化過程與癥狀進展和測量的特定結(jié)局之間的關(guān)系有待進一步研究確定。
3）混合型癡呆和混合型AD
據(jù)文獻報道，混合型AD至少占所有AD病例的50%。AD癡呆和血管性癡呆經(jīng)常同時存在，患者同時具有神經(jīng)退行性變化和血管變化，但其他病理也可能促使混合型癡呆患者的認知衰退，例如正常顱壓性腦積水、海馬硬化以及路易體癡呆、額顳葉癡呆和亨廷頓病等其他癡呆。[1]
2.5研究人群的診斷
2.5.1診斷標準
通常需要具有高敏感性和特異性的診斷標準來選擇同質(zhì)化的研究人群。國際上已經(jīng)制定了多套AD診斷標準，其中在藥物臨床研發(fā)中廣泛應用的主要包括美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）標準和國際工作組（IWG）標準。[1]
2.5.2標準中的臨床分期
1）NIA-AA標準2024年版
兩種類型的分期：綜合征分類性認知分期和數(shù)字臨床分期。綜合征分類性認知分期具體包括認知未受損（CU）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆階段，其中癡呆進一步細分為輕度、中度和重度。數(shù)字臨床分期包括7個階段，其中0階段代表具有相關(guān)的基因突變，但無AD特征性病理生理變化和臨床癥狀；1-3階段代表癡呆前期，4-6階段代表癡呆期。[1]
2）IWG標準
臨床癥狀分期包括臨床前AD、前驅(qū)期AD和AD癡呆階段。[1]
2.5.3生物標志物
1）專家共識推薦
2023年AA臨床診斷標準（草案）將生物標志物分為三類，分別為核心標志物、非特異性標志物和非AD共病標志物，其中核心標志物中基于p-tau又細分為核心1（A+T1）與核心2（T2）標志物。核心1生物標志物異?？捎糜贏D的診斷，主要標志物為Aβ-PET、腦脊液（CSF）Aβ42/40、CSF p-tau181/Aβ42、CSF t-tau/Aβ42或者與腦脊液準確度相當?shù)难簶酥疚铮缓诵?生物標志物不能單獨用于診斷AD，但可以與核心1結(jié)合進行疾病嚴重程度的生物學分期，主要標志物為tau-PET、p-T205、MTBR-243和非磷酸化tau。[5]
《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2024》推薦：
A.血漿Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物標志物整合模型，可用于AD源性MCI的早期篩查、協(xié)助診斷和疾病進展的評估，并可作為DMT的隨訪指標。
B.腦脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進展的評估，作為啟動DMT的檢測指標。
C.MCI患者若存在AD核心生物標志物異?？稍\斷為AD源性MCI。
D.淀粉樣蛋白PET可用于AD源性MCI的診斷和癡呆進展預測，用于Aβ單克隆抗體治療啟動和療效監(jiān)測評估；tau-PET可以用于輔助評估病情的嚴重程度，有助于預測MCI疾病進展。[5]
2）AD臨床試驗中的生物標志物潛在用途
A. 診斷：用于明確診斷；
B. 富集：用于選擇人群；
C. 預后：用于確定病程；
D. 預測：用于預測未來對治療的臨床應答和安全性評估；
E. 藥效學：用于確定預期或非預期的藥效學活性。[1]
目前，腦脊液（CSF）標志物以及MRI和PET影像標志物已經(jīng)可以用于研究人群的富集。淀粉樣蛋白PET和CSF Aβ42可測量淀粉樣蛋白生物學的不同方面：PET用于檢測Aβ纖維聚集體；CSF Aβ42用于檢測可溶性Aβ42單體水平。盡管CSF Aβ42檢測的性能已顯著提高，但建議不局限于測量Aβ42。Aβ42和Tau比值相較于單獨使用Aβ42可能具有更好的預測性。與Aβ相關(guān)生物標志物類似，還可測量總Tau蛋白（t-Tau）或磷酸化Tau蛋白（p-Tau）水平、Tau蛋白PET等。[1]
2.6藥物現(xiàn)狀
2.6.1早期藥物
目前，臨床上應用的AD治療藥物，主要為膽堿能假說與神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。它們只能在一定程度上起到減緩疾病進程的作用，并不能有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進程。從患者的角度來說，AD藥物的主要痛點在于：價格昂貴、療效欠佳及副作用多。[4]
2.6.2最新獲批上市藥物
近幾年，涌現(xiàn)出許多新機制、新靶點，例如Aβ免疫、Tau免疫、炎癥免疫、促神經(jīng)發(fā)生、突觸保護、恢復線粒體功能等。雖然在臨床試驗中，大部分新靶點藥物沒能達到預期結(jié)果，但仍有部分藥物顯示出對患者認知功能的明顯改善。現(xiàn)在，還有很多新靶點藥物處于臨床前研究中。
阻斷Aβ單體生成斑塊的過程是目前AD藥物研發(fā)一大熱點?？笰β單克隆抗體能夠特異性結(jié)合AD患者腦中的Aβ蛋白，激活免疫系統(tǒng)，去除腦中沉積的Aβ蛋白。近年來，AD藥物研發(fā)在針對Aβ的被動免疫療法方面取得重大突破。越來越多的證據(jù)表明，通過單抗去除Aβ寡聚體和斑塊，可以減緩AD進展。
2023年抗Aβ單抗藥——Leqembi（通用名：lecanemab，侖卡奈單抗）獲得FDA批準上市，成為20年來首個獲得FDA完全批準的AD藥物。Leqembi由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開發(fā)，主要用于AD認知功能改善。2024年1月，Leqembi（商品名：樂意保）在中國獲批上市，市場價2508元/瓶。2024年7月美國禮來（LLY.US）公司生產(chǎn)的單抗藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗）也獲得了FDA的批準。這款新藥可用于治療AD早期癥狀（包括輕度認知障礙、輕度癡呆）患者。同為抗Aβ單抗藥，Kisunla和Leqembi的治療周期及費用相差甚遠。Kisunla每月使用一次，達到淀粉樣斑塊清除標準后可停止使用，年治療費用3.2萬美元（695.65美元/瓶）。Leqembi每兩周使用一次，不可停藥，年治療費用約為2.65萬美元。[1][3][4]
2.醫(yī)院配置
2.1?？圃\療中心或門診分布
表1. 部分記憶門診分布
| 序號 | 城市 | 單位名稱 | 記憶門診所屬科室 |
|---|---|---|---|
| 1 | 寧夏-銀川 | 寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 2 | 廣東-珠海 | 中山大學附屬第五醫(yī)院 | 老年病科 |
| 3 | 北京-海淀區(qū) | 北京市中關(guān)村醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 4 | 山西-太原 | 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 5 | 黑龍江-牡丹江 | 牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 6 | 北京-豐臺區(qū) | 北京航天總醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 7 | 河南-鄭州 | 鄭州人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 8 | 河北-唐山 | 唐山市工人醫(yī)院 | 神內(nèi)一 |
| 9 | 北京-房山區(qū) | 北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院 | 綜合科 |
| 10 | 云南-昆明 | 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 | 康復醫(yī)學科 |
| 11 | 廣東-汕頭 | 汕頭市中心醫(yī)院 | 特需病區(qū) |
| 12 | 北京-豐臺區(qū) | 北京豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 13 | 北京-豐臺區(qū) | 北京市豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 14 | 四川-成都 | 四川省八一康復中心.四川省康復醫(yī)院 | 中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)康復科 |
| 15 | 江蘇-徐州 | 徐州市第一人民醫(yī)院 | 老年一科 |
| 16 | 河北-滄州 | 滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 | 腦病二科 |
| 17 | 山東-淄博 | 北大醫(yī)療魯中醫(yī)院 | 老年病科 |
| 18 | 遼寧-沈陽 | 遼寧省金秋醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 19 | 貴州-遵義 | 遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 20 | 山東-淄博 | 淄博市中心醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 21 | 廣東-湛江 | 廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 22 | 遼寧-大連 | 大連市友誼醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 23 | 云南-大理 | 云南省大理州人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 24 | 寧夏-銀川 | 寧夏回族自治區(qū)醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 25 | 山東-濟寧 | 濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 26 | 北京-石景山區(qū) | 首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 27 | 山西-太原 | 山西省人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 28 | 江蘇-南京 | 南京腦科醫(yī)院/南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科記憶門診 |
| 29 | 寧夏-銀川 | 寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 30 | 寧夏-銀川 | 寧醫(yī)大總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 31 | 遼寧-錦州 | 錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 32 | 貴州-貴陽 | 貴航貴陽醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 33 | 山東-聊城 | 聊城市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 34 | 廣東-深圳 | 深圳市人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 35 | 北京-石景山區(qū) | 北京大學首鋼醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 36 | 江蘇-南京 | 南京鼓樓醫(yī)院 | 神經(jīng)科 |
| 37 | 山東-臨沂 | 臨沂市人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 38 | 陜西-咸陽 | 咸陽市中心醫(yī)院 | 康復醫(yī)學科 |
| 39 | 浙江-杭州 | 浙江省立同德醫(yī)院 | 老年病區(qū) |
| 40 | 遼寧-鞍山 | 鞍鋼集團公司總醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 41 | 河北-石家莊 | 石家莊市中醫(yī)院 | 腦病二科 |
| 42 | 湖北-武漢 | 武漢市第一醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 43 | 遼寧-大連 | 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 44 | 陜西-西安 | 西安市精神衛(wèi)生中心 | 老年醫(yī)學科 |
| 45 | 湖北-宜昌 | 宜昌市中心人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 46 | 河北-邯鄲 | 邯鄲明仁醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 47 | 浙江-臺州 | 臺州市立醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 48 | 廣西-南寧 | 廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 49 | 河北-邢臺 | 寧晉縣醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 50 | 遼寧-沈陽 | 中國醫(yī)大一院 | 老年科 |
| 51 | 遼寧-大連 | 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 52 | 遼寧-大連 | 大連大學附屬新華醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 53 | 福建-廈門 | 廈門醫(yī)學院附屬醫(yī)院(廈門市第二醫(yī)院) | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 54 | 四川-南充 | 川北醫(yī)學院第二臨床學院 | 心身醫(yī)學科 |
| 55 | 福建-廈門 | 廈門市醫(yī)學院附屬醫(yī)院 廈門市第二醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 56 | 內(nèi)蒙古-呼和浩特 | 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 57 | 河北-滄州 | 滄州市人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 58 | 天津-紅橋區(qū) | 天津市人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 59 | 廣東-深圳 | 深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院 | 康復科 |
| 60 | 遼寧-沈陽 | 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 | 老年神經(jīng)內(nèi)科 |
| 61 | 浙江-杭州 | 杭州市中醫(yī)院 | 老年病科 |
| 62 | 北京-東城區(qū) | 北京市隆福醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 63 | 寧夏-銀川 | 寧夏工人醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 64 | 廣東-廣州 | 廣州市第一人民醫(yī)院老年病科 | 老年神經(jīng)科 |
| 65 | 四川-成都 | 四川省八一康復中心（四川省康復醫(yī)院） | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 66 | 神經(jīng)內(nèi)科 | 廈門市第二醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 67 | 天津-和平區(qū) | 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 68 | 河北-滄州 | 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 | 腦內(nèi)四科 |
| 69 | 寧夏-銀川 | 寧夏銀川市第一人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 70 | 甘肅-蘭州 | 甘肅省人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 71 | 四川-綿陽 | 綿陽富臨醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 72 | 四川-成都 | 成都市第五人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科老年科 |
| 73 | 廣東-深圳 | 深圳市第二人民醫(yī)院 | 神經(jīng)內(nèi)科 |
| 74 | 四川-南充 | 南充市中心醫(yī)院 | 心身醫(yī)學科 |
注：數(shù)據(jù)來源于AD臨床前期聯(lián)盟。
1）高等醫(yī)科院校附屬醫(yī)院開設認知障礙診療中心或記憶門診，配備了專業(yè)的設施及醫(yī)療團隊，能夠提供標準的診斷流程。
2）大中規(guī)模城市里非教學性質(zhì)的三級醫(yī)院，通常由未受過專業(yè)培訓的精神科醫(yī)生進行疾病診斷，流程相對簡化，患者可能無法獲得準確的診斷。
3）區(qū)縣級醫(yī)院沒有專門的診療中心或門診，通常由內(nèi)科醫(yī)生做出診斷，誤診、漏診率較高。[2]
2.2檢測能力
2.2.1體液檢測
2023年全國有602家認知障礙診療中心，593家具備體液檢測能力。認知中心均具備常規(guī)血液檢測、尿液檢測技術(shù)。部分核心高級認知中心和高級認知中心具備腦脊液檢測技術(shù)。腦脊液檢測包含腦脊液β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、總tau蛋白（T-tau）檢測等。[2]
2.2.2影像學檢測
2023年全國共593家認知障礙診療中心具備影像學檢查能力。核心高級認知中心以及高級認知中心具備MRI檢測設備和技術(shù)，用以輔助臨床各種癡呆的診斷及鑒別診斷。部分核心高級認知中心具備amyloid PET、tau PET檢查設備和技術(shù)。[2]
2.2.3基因檢測
2023年全國452家認知障礙診療中心具備基因檢測能力。核心高級認知中心具備認知障礙相關(guān)基因檢測技術(shù)，用以輔助診斷及風險預測。[2]
3.醫(yī)?，F(xiàn)狀
自2019年，我國浙江、安徽、山東、四川、廣東、廣西、湖北、甘肅、新疆等多個省市已陸續(xù)將AD納入門診慢性特殊疾病目錄?；颊呖上硎荛T診慢性特殊疾病醫(yī)保待遇，即在門診也可以按照住院報銷比例進行報銷；但不同地區(qū)對于AD的認定標準、報銷范圍、報銷金額等規(guī)定有所差異。此外，2021年治療AD的我國原創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫(yī)保目錄，價格從895元/盒降至296元/盒，降幅超60%。2024年我國部分慢特病已實行跨省結(jié)算。[2]
參考文獻
[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.關(guān)于公開征求《阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見稿）》意見的通知[A/OL].(2024-9-27)[2024-10-21].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/623c63f7dc7362c52a5bcaf58201ac27.
[2]首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心,中國疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病預防控制中心,國家衛(wèi)生健康委能力建設和繼續(xù)教育中心,等.中國阿爾茲海默病藍皮書（精簡版）[J].中華醫(yī)學雜志,2024,104(29):2701-2727.
[3]曹年潤.追問｜阿爾茲海默病再迎新藥，數(shù)據(jù)“突顯早期啟動治療重要性”[N/OL].澎湃新聞,2024-7-5[2024-10-21].https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27962885.
[4]穆峣,趙慧敏,劉昊晨,等.阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進展[J/OL].中國藥科大學學報,2024-9-21.https://mp.weixin.qq.com/s/p64ErgQoXzNaFhWiHaOMmg.
[5]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組.阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(7):715-737.
[6]國家醫(yī)保局辦公室,財政部辦公廳.關(guān)于穩(wěn)妥有序擴大跨省直接結(jié)算門診慢特病病種范圍的通知：醫(yī)保辦發(fā)〔2024〕19號[EB/OL].(2024-9-13)[2024-10-25].https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/9/13/art_104_13861.html.
相關(guān)產(chǎn)品
蘇公網(wǎng)安備32011202001302